Ezetimibas

1. Kas tai?

Ezetimibas – tai cholesterolio absorbcijos inhibitorius, priklausantis azetidinonų cheminei klasei. Tai pirmasis ir iki šiol vienintelis savo klasėje patvirtintas vaistas, kuris mažina LDL cholesterolio kiekį kraujo serume blokuodamas cholesterolio įsisavinimą žarnyne – veikimo mechanizmu, visiškai skirtingu nuo statinų.

Prekiniai pavadinimai: Zetia (JAV), Ezetrol (Europa, Lietuva), Vytorin / Inegy (kombinacija su simvastatinu).

Patvirtintas FDA 2002 m., EMA – 2003 m.

2. Cheminė struktūra

3. Detalus veikimo mechanizmas

3.1 Cholesterolio kelias žarnyne

Žarnyno epitelio ląstelės (enterocitai) iš žarnyno spindžio absorbuoja cholesterolį iš dviejų šaltinių: maistinio (iš valgymo) ir tulžies (iš kepenų išskirto). Abiem atvejais absorbciją vykdo tas pats baltyminis transporteris.

3.2 NPC1L1 – ezetimibo taikinys

NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1) – tai cholesterolio transporteris, esantis enterocitų šepetėlinio kraštelio (brush border) membranoje. Tai pagrindinis cholesterolio „vartai” iš žarnyno į ląstelę. Mechanizmas:

1. Cholesterolis žarnyno spindyje jungiasi su NPC1L1
2. NPC1L1-cholesterolio kompleksas surišamas su klatrinu ir AP2 adapterio baltymu
3. Formuojasi klatrinu aptraukti pūsleliai (clathrin-coated vesicles)
4. Endocitozė – pūslelė įtraukiama į ląstelę
5. Cholesterolis patenka į enterocitą ir toliau į limfą bei kraujotaką

Ezetimibas blokuoja NPC1L1 baltymą, neleisdamas cholesterolio-NPC1L1 kompleksui įsitraukti į klatrino endocitozės mechanizmą. Rezultatas – cholesterolis lieka žarnyno spindyje ir išskiriamas su išmatomis.

3.3 Kompensacinis kepenų atsakas

Kai žarnynas absorbuoja mažiau cholesterolio, kepenyse:

• Sumažėja intracelulinis laisvasis cholesterolis
• Aktyvuojamas SREBP-2 (sterolį reguliuojantis elementą surišantis baltymas)
• Padidėja LDL receptorių ekspresija hepatocitų paviršiuje
• Kepenos aktyviau šalina LDL iš kraujo

Šis kompensacinis mechanizmas papildo tiesioginį poveikį ir stiprina bendrą LDL mažinimo efektą. Svarbu: dėl to ezetimibas ir statinai veikia sinergiškai – statinai slopina kepenų cholesterolio sintezę, ezetimibas – žarnyno absorbciją.

4. Farmakokinetika

Ilgas T½ leidžia patogiai vartoti vieną kartą per parą bet kuriuo metu. Ezetimibas nekitoliazuojamas per CYP450 fermentus – tai labai svarbu, nes mažina sąveikos su kitais vaistais tikimybę.

5. Klinikiniai poveikiai

5.1 LDL mažinimas

Ezetimibas taip pat mažina: bendrąjį cholesterolį (~13%), trigliceridus (~8%), ApoB (~15%) ir šiek tiek didina HDL (~3–5%).

5.2 LDL receptorių priklausomumas

Svarbu: ezetimibas veikia per LDL receptorių mechanizmą kepenų kompensacinėje reakcijoje. Todėl jo poveikis sumažėja pacientams su homozigotine šeimos hiperholesterolemija (HoFH), kurie turi nefunkcionalius LDL receptorius. Priešingai, heterozigotinėje formoje (HeFH) veiksmingumas išlieka.

6. Pagrindiniai klinikiniai tyrimai

6.1 IMPROVE-IT tyrimas (2015)

Tai svarbiausias ezetimibo tyrimas – pirmasis, įrodęs kardiovaskulinę naudą ezetimibui:

• 18 144 pacientai po ūminio koronarinio sindromo (AKS)
• Randomizuoti: simvastatinas 40 mg vs. simvastatinas 40 mg + ezetimibas 10 mg
• Stebėjimo laikotarpis: vidutiniškai 6 metai

Rezultatai:

• Kombinuota grupė pasiekė vidutinį LDL 53,7 mg/dL vs. 69,5 mg/dL statino grupėje
• 6,4% santykinis sumažinimas pagrindinių kardiovaskulinių įvykių (MACE) atžvilgiu
• 2% absoliutus rizikos sumažinimas – kuklus, bet statistiškai reikšmingas
• Ypač ryški nauda diabetikams ir labai didelės rizikos pacientams

Tyrimas patvirtino LDL hipotezę – kuo žemesnis LDL, tuo mažesnė širdies ligų rizika, nepriklausomai nuo mechanizmo.

6.2 SHARP tyrimas (2011)

• 9 270 pacientų su lėtine inkstų liga (ĮLN)
• Simvastatinas 20 mg + ezetimibas 10 mg vs. placebu
• 17% santykinis sumažinimas aterosklerozinių kardiovaskulinių įvykių
• Svarbu: stebėtas poveikis net inkstiniu nepakankamumu sergančiuose pacientuose, kurių statin monoterapijos duomenys buvo prieštaringi

6.3 Genetiniai įrodymai (Mendelinė randomizacija)

Natūralios NPC1L1 geno mutacijos, kurios sumažina NPC1L1 funkciją (panašiai kaip ezetimibas), yra susijusios su ~50% sumažinta koronarinės širdies ligos rizika žmonėms – tai stiprus genetinis patvirtinimas, kad šis mechanizmas yra kliniškai reikšmingas.

7. Indikacijos

Patvirtintos indikacijos

• Pirminė hiperlipidemija (heterozigotinė šeimos ir nešeimos) – kartu su statinu arba kaip monoterapija, kai statinai netoleruojami
• Homozigotinė šeimos hiperholesterolemija (HoFH) – kartu su statinu ir/arba kitais lipidus mažinančiais preparatais
• Homozigotinė sitosterolemia (fitosterolemia) – reta genetinė liga; ezetimibas čia yra pirmojo pasirinkimo vaistas, nes blokuoja augalinių sterolių absorbciją per NPC1L1
• Mišri hiperlipidemia – kartu su fenofibratu
• Lėtinė inkstų liga – pagal SHARP tyrimą

Vartojimas be oficialios indikacijos (off-label)

• Statinų netoleruojančių pacientų gydymas (kaip pagrindinis LDL mažinantis agentas)
• Papildomas gydymas PCSK9 inhibitorių terapijoje

8. Dozavimas

Standartinė dozė – 10 mg vieną kartą per parą, nepriklausomai nuo valgio laiko ir paros laiko. Dozės titravimo nereikia – tai fiksuota viena dozė visiems pacientams (išskyrus ypatingas grupes).

Kai vartojamas su tulžies rūgštį surišančiais preparatais (cholestiraminu) – ezetimibas turi būti vartojamas ≥2 val. prieš arba ≥4 val. po jų, nes priešingu atveju jo absorbcija sumažėja.

9. Šalutiniai poveikiai

Dažni (>1%)

• Virškinimo sutrikimai – pilvo skausmas, viduriavimas, meteorizmoas
• Raumenų skausmai (mialgija) – ypač kombinuoto vartojimo su statinu atveju
• Galvos skausmas
• Nuovargis
• Viršutinių kvėpavimo takų infekcijos – šiek tiek dažnesnės

Reti, bet svarbūs

• Miopatija ir rabdomiolizė – ypač kombinuojant su statinu; rizika padidėja esant inkstų nepakankamumui, hipotiroidizmui, intensyviam fiziniam krūviui
• Kepenų fermentų padidėjimas – paprastai besimptomis, grįžtamas
• Pankreatitas – atskiri atvejai po vaisto pradėjimo
• Anafilaksija, angioedema – labai reti alerginiai atsakai
• Trombocitopenija – aprašyta po rinkos pateikimo
• Tulžies akmenys – teorinė rizika (daugiau cholesterolio žarnyne → daugiau išskiriama su tulžimi), tačiau kliniškai reikšmingo padidėjimo tyrimuose nepastebėta

Palyginti su statinais

Ezetimibas nerečiau sukelia miopatijos nei statinai monoterapijoje, tačiau kombinuota terapija statistiškai padidina raumenų šalutinių poveikių riziką. Svarbu: ezetimibas nekelia statinams būdingos CK padidėjimo ir miopatijos rizikos pats savaime – rizika paprastai susijusi su statino dalimi kombinacijos.

10. Kontraindikacijos

11. Svarbiausios vaistų sąveikos

Ezetimibas neveikia CYP3A4, CYP2C8/9 ar kitų pagrindinių CYP fermentų – todėl jo sąveikų su vaistais spektras yra gerokai siauresnis nei statinų.

12. Vieta gydymo algoritmuose

Šiuolaikinės ESC/EAS 2019 ir ACC/AHA 2018 gairės rekomenduoja laipsninį lipidus mažinančios terapijos stiprinimą:

1 žingsnis:  Aukštų dozių statinas             ↓ (jei LDL tikslas nepasiektas)2 žingsnis:  + Ezetimibas 10 mg             ↓ (jei LDL tikslas vis dar nepasiektas)3 žingsnis:  + PCSK9 inhibitorius (evolokumabas, alirokumabas)             ↓ (labai sunkios formos – HoFH)4 žingsnis:  + Inclisiranas / Lomitapidas / LDL aferezė

Ezetimibas – antrojo žingsnio standartas prieš daug brangesnius PCSK9 inhibitorius.

13. Ypatingos pacientų grupės

Pagyvenę pacientai (≥75 m.)

Farmakokinetika reikšmingai nesikeičia – dozės koreguoti nereikia. Ezetimibas dažnai renkamasi pagyvenusiems, kurių statinų toleravimas pablogėjęs.

Inkstų nepakankamumas

Nereikalauja dozės koregavimo. Tačiau kombinuojant su statinais – būti atsargiems dėl miopatijos rizikos.

Kepenų nepakankamumas

Vidutinis ir sunkus – draudžiama (ypač kombinuojant su statinu). Lengvas – galima, bet stebėti.

Vaikai (≥10 m.)

Patvirtintas HeFH gydymui nuo 10 metų amžiaus, kai statinai nepakankamo poveikio arba netoleruojami.

Nėštumas

Kontraindikuotas – ypač kombinuojant su statinu (statinai absoliučiai kontraindikuoti nėštumo metu).

14. Ezetimibas ir statinai – sinergija

Kombinuotos terapijos pranašumai:

• Papildomi mechanizmai: statinai slopina cholesterolio sintezę kepenyse (HMG-CoA reduktazės inhibicija), ezetimibas – absorbciją žarnyne
• Kai statinas slopina sintezę, žarnyno absorbcija tampa santykinai svarbesnė – todėl ezetimibo pridėjimas duoda papildomą efektą
• Kombinacija pasiekia ~55–65% LDL sumažinimą – beveik dvigubai daugiau nei kiekvienas atskirai
• Saugumas geras; retesnės statiną ribojančios miopatijos nei didinant statino dozę

15. Ezetimibas Lietuvoje

• Registruotas kaip receptinis vaistas (Ezetrol 10 mg tabletės)
• Kompensuojamas pagal kompensavimo sąrašą pacientams su hipercholesterolemija ir kardiovaskuline rizika
• Prieinama kombinuota forma su simvastatinu (Inegy 10/20 mg, 10/40 mg)
• Skiriamas kardiologo arba šeimos gydytojo recepto pagrindu