Somatotropinas

1. Kas tai?

Somatotropinas (dar vadinamas augimo hormonu, angl. Growth Hormone – GH, arba Human Growth Hormone – HGH) – tai peptidinis hormonas, kurį gamina hipofizės priekinės skiltys (adenohipofizė). Tai vienas svarbiausių anabolinių hormonų organizme, reguliuojantis augimą, medžiagų apykaitą, kūno sudėtį ir daugelį kitų fiziologinių procesų.

Vaistinis analogas – somatropinas (INN) – rekombinantinis žmogaus augimo hormonas (rhGH), gautas biotechnologiškai ir naudojamas medicinoje nuo 1985 m. (ankstesnė forma buvo išgaunama iš mirusių žmonių hipofizių – buvo nutraukta dėl Creutzfeldt-Jakob ligos rizikos).

Prekiniai pavadinimai: Genotropin, Norditropin, Humatrope, Saizen, Omnitrope ir kt.

2. Cheminė struktūra

Rekombinantinis somatropinas yra identiškas natūraliam žmogaus augimo hormonui – tiek aminorūgščių seka, tiek erdvine struktūra.

3. Fiziologija – GH ašis ir sekrecijos reguliacija

3.1 Hipotalamo-hipofizės-IGF-1 ašis

Augimo hormono sekrecija reguliuojama sudėtinga neuroendokrinine sistema:

Hipotalamas    ↓ GHRH (stimuliuoja GH sekreciją)    ↑ Somatostatinas (slopina GH sekreciją)    ↑ Grelinas (papildomai stimuliuoja)Hipofizė (somatotrofinės ląstelės)    ↓ GH išskyrimas į kraująTiksliniai audiniai (kepenos, raumenys, kaulai)    ↓ IGF-1 gamybaNeigiamas grįžtamasis ryšys → hipotalamas/hipofizė

GHRH (augimo hormono išskyrimo hormonas) → stimuliuoja GH Somatostatinas (SS-14) → slopina GH – tai ir nebivololio (vaisto žarnoms) pavadinimo „somatostatino” šaltinis Grelinas (skrandžio hormonas) → papildomai stiprina GH atsaką

3.2 Pulsacinė GH sekrecija

GH nesekrecija tolygiai – ji yra pulsacinė (episodinė):

• Didžiausias pulsas nakties metu – 1–3 val. po užmigimo (gilaus miego fazėje)
• Iš viso ~6–12 pulso per parą
• Tarp pulsų – bazinis lygis artimas nuliui
• Šis pulsacinis pobūdis biologiškai svarbus – tolygus GH lygis nesukelia tokio paties poveikio

GH sekreciją stiprina:

• Miegas (ypač gilus)
• Fizinis krūvis (aerobinis ir anaerobinis)
• Nevalgius / hipoglikemija
• Aminorūgštys (ypač argininas)
• Stresas

GH sekreciją slopina:

• Hiperglikemija (pvz., po valgio)
• Riebalinis audinys (viscerinis adipozitas stipriai slopina GH)
• IGF-1 (neigiamas grįžtamasis ryšys)
• Gliukokortikoidai

4. Detalus veikimo mechanizmas

4.1 GH receptoriaus aktyvacija

GH jungiasi prie GH receptoriaus (GHR) – transmembraninė receptoriaus tirozino kinazė – ląstelių paviršiuje. Viena GH molekulė sukryžminai jungiasi su dviem GHR (dimerija), suaktyvindama:

1. JAK2-STAT5 signalo kaskadą → genų ekspresija branduolyje (IGF-1 gamyba ir kt.)
2. MAPK/ERK kelią → ląstelių proliferacija ir diferenciacija
3. PI3K/Akt kelią → metabolinis poveikis, baltymų sintezė
4. PLC-IP3/DAG kelią → intracelulinis kalcio signalizavimas

4.2 Tiesioginis GH poveikis

GH veikia tiesiogiai daugelyje audinių:

• Riebalinis audinys: lipolizė – riebalų skilimas į laisvas riebalų rūgštis; mažina riebalų kaupimąsi
• Kepenys: gliukoneogenezė, IGF-1 gamyba
• Raumenys: aminorūgščių įsisavinimas, baltymų sintezė (kartu su IGF-1)
• Kaulinis audinys: osteoklastų ir osteoblastų aktyvacija
• Imuninė sistema: limfocitų ir makrofagų proliferacija

4.3 Netiesioginis poveikis per IGF-1

IGF-1 (Insulino tipo augimo faktorius-1, dar vadinamas somatomedinu C) – tai pagrindinis GH tarpininkas:

• Gaminamas kepenyse (sisteminis IGF-1) ir daugelyje audinių (lokalus IGF-1)
• Struktūriškai panašus į insuliną
• Jungiasi prie IGF-1R receptoriaus – aktyvuoja PI3K/Akt ir MAPK kelius
• Pagrindiniai IGF-1 poveikiai:
  • Kaulų augimas per chondrocitiną augimo plokštelėse (epifizinėse plokštelėse)
  • Raumenų baltymų sintezė ir hipertrofija
  • Ląstelių proliferacija visame organizme
  • Insulino jautrumas (mažomis dozėmis)

4.4 GH ir insulinas – priešingas poveikis

GH ir insulinas dažnai veikia antagonistiškai:

• GH → lipolizė, gliukoneogenezė → didina gliukozės kiekį kraujyje
• GH → insulino rezistentingumas raumenų ir riebaliniame audinyje
• Tai svarbu kliniškai – GH perteklius (akromegalija) dažnai lydi cukrinis diabetas

5. Farmakokinetika

Ilgai veikiantys preparatai (naujausi)

Dėl trumpo T½ reikia kasdieninių injekcijų – tai nepatogu. Šiuolaikinė farmakologija sukūrė ilgai veikiančias formas:

• Somatrogon (Ngenla) – pegiliuotas GH; injekuojamas kartą per savaitę; patvirtintas 2021 m. (ES ir JAV)
• Somavaratan (Voxzogo) – GH receptorių agonistas, veikiantis per kitą mechanizmą
• Lonapegsomatropin (Skytrofa) – kita savaitinė forma

6. Klinikiniai taikymai

6.1 Vaikų indikacijos (patvirtintos)

FDA šiuo metu patvirtino 8 pediatrines indikacijas:

6.2 Suaugusiųjų indikacijos (patvirtintos)

• Augimo hormono trūkumas suaugusiems – po hipofizės operacijos, radioterapijos, navikų; diagnozuojama insulino tolerancijos testu (ITT) arba GHRH+arginino testu
• AIDS/HIV sukeltas kacheksija – raumenų masės atkūrimas
• Trumpasis žarnos sindromas – kartu su parenteriniu mitymu

6.3 Naudojimas be oficialių indikacijų (off-label / piktnaudžiavimas)

• Anti-aging terapija – plataus populiarumo, ypač tarp vyresnio amžiaus turtingų žmonių; klinikiniai duomenys rodo ribotos naudos ir reikšmingos rizikos profilį
• Sportas ir kūno kultūra – raumenų masės ir jėgos didinimas; draudžiama WADA
• Kūno sudėties gerinimas – riebalų mažinimas, raumenų didinimas sveikiems asmenims; nėra patvirtinta

7. Dozavimas

Vaikams (GHD)

Suaugusiems (GHD)

• Pradinė dozė: 0,1–0,2 mg/d. (labai maža)
• Titruojama pagal IGF-1 lygį kraujyje kas 1–2 mėnesius
• Palaikomoji dozė: dažniausiai 0,3–1,0 mg/d.
• Vyresnio amžiaus – mažesnės dozės (didesnis jautrumas)
• Moterims reikia didesnių dozių nei vyrams (estrogenai mažina GH jautrumą)

Injekcija – vakare prieš miegą, kad mėgdžiotų natūralų naktinį GH pulsą.

8. Šalutiniai poveikiai

8.1 Dažni ir numatomi

• Skysčių sulaikymas – edema, daugiausia galūnių; dėl natrio sulaikymo
• Sąnarių skausmai (artralgija) – ypač riešuose ir rankose
• Karpinis tunelio sindromas – dėl skysčių sulaikymo ir audinių augimo nervo kanale
• Mialgija – raumenų skausmai
• Periferinis edemas – apatinių galūnių patinimas
• Galvos skausmas
• Insulino rezistentingumas / hiperglikemija – svarbu diabetikams ir priešdiabeto rizikai turintiems pacientams

8.2 Ilgalaikiai ir rimtesni poveikiai

• Intrakranijinė hipertenzija (pseudotumor cerebri) – galvos skausmai, regos sutrikimai; retas, bet svarbus; paprastai grįžtamas nutraukus
• Skoliozės progresavimas – greitai augančiuose vaikuose
• Epifiziolizė (Slipped capital femoral epiphysis – SCFE) – šlaunikaulio galvos poslinkis; stebėti šlubuojančius vaikus
• Pankreatitas – retas, bet aprašytas
• Ginekomastija berniukams – IGF-1 mediata estrogenų stimuliacija

8.3 Vėžio rizika – svarbus klausimas

GH/IGF-1 ašis yra vienas pagrindinių ląstelių proliferacijos reguliatorių, todėl teorinė onkogeninė rizika egzistuoja:

Akromegalija (GH perteklius) ir vėžys:

• Akromegalija reikšmingai padidina kolorektalinio, prostatos, skydliaukės ir kitų vėžių riziką
• Tai akivaizdžiai parodo GH/IGF-1 onkogeninį potencialą

Rekombinantinis GH ir vėžys vaikams:

• Didelės ilgalaikės kohortos tyrimai neparodė reikšmingo onkologinių įvykių padidėjimo vaikams, gydytiems rekombinantine GH dėl GHD, SGA ar ISS
• Tačiau aktyvus onkologinis susirgimas – absoliuti kontraindikacija
• Po onkologinės ligos gydymo – taikyti atsargiai, stebėti recidyvą

9. Kontraindikacijos

10. Svarbios vaistų sąveikos

11. Diagnostika – GH trūkumo nustatymas

GH trūkumo diagnozė reikalauja specialių provokacijos testų, nes bazinis GH lygis yra nepatikimas (pulsacinis pobūdis):

Vaikams

• Insulino tolerancijos testas (ITT) – hipoglikemija stimuliuoja GH; normalus atsakas >10 ng/mL
• Arginino + GHRH testas – atsakas <4,1 μg/L rodo GHD
• Klofilino testas – tradicinis; mažiau populiarus
• Maxymal GH stimuliacija – du skirtingi testai su neadekvačiu atsaku (<10 ng/mL) patvirtina GHD

Suaugusiems

• ITT – auksinis standartas
• GHRH + argininas – alternatyva, jei ITT kontraindikuotas (epilepsija, širdies liga)
• Diagnostinis slenkstis: GH pikas <3–5 μg/L (priklauso nuo testo)

Stebėsena gydymo metu

• IGF-1 kraujo lygis – pagrindinis stebėsenos rodiklis
• Tikslas – IGF-1 normaliame amžiaus ir lyties diapazone (paprastai normalus arba vidurio diapazono norma)
• Per aukštas IGF-1 → dozę mažinti (acromegalija-panašaus poveikio rizika)

12. Akromegalija ir gigantizmas – GH pertekliaus būklės

Gigantizmas (vaikystėje)

• GH perteklius prieš epifizių užsidarymo lemia patologinį ūgio augimą
• Dažniausiai – hipofizės adenoma
• Negydomas – ūgis gali viršyti 2,5 m

Akromegalija (suaugusiems)

• GH perteklius po epifizių užsidarymo – negali didinti ūgio
• Vietoj to: veido, rankų, kojų kaulų ir minkštųjų audinių augimas
• Charakteringos išvaizdos pokyčiai: stambios rankos, padidėjusi galva, ryški žandikaulio plokštuma
• Komplikacijos: cukrinis diabetas, širdies kardiomiopatija, kolorektalinis vėžys, miego apnėja, osteoartritis
• Laukiamasis gyvenimo trukmės sutrumpinimas negydant

13. GH ir senėjimas

Su amžiumi GH sekrecija natūraliai mažėja – vadinamas somatopauzė:

• Po 30 m. GH lygis mažėja ~14% per dešimtmetį
• Mažėja IGF-1
• Auga riebalinis audinys, mažėja raumenų masė, mažėja kaulų tankis

Anti-aging GH terapija – kontroversiškas klausimas:

• Tyrimai rodo gerėjančią kūno sudėtį (mažiau riebalų, daugiau raumenų) vyresnio amžiaus suaugusiems
• Tačiau jokio įrodymo, kad GH prailgina gyvenimą ar pagerina ilgalaikius klinikinius rezultatus
• Reikšminga šalutinių poveikių rizika (diabetas, edema, vėžys)
• Nėra rekomenduojama kaip anti-aging priemonė jokiose oficaliose gairėse

14. Piktnaudžiavimas sporte

GH plačiai vartojamas sporto pasaulyje, nors moksliniai duomenys apie poveikį atletiniam veiksmingumui yra prieštaringi:

GH dažnai vartojamas kartu su anaboliniais steroidais, insulinu ir IGF-1 – tai labai pavojinga kombinacija. WADA draudžia nuo 1989 m.

15. GH preparatai ir jų skirtumai

16. Somatotropinas Lietuvoje

• Registruoti preparatai: Genotropin, Norditropin, Omnitrope ir kt.
• Skiriamas endokrinologo pagal griežtas indikacijas
• Kompensuojamas vaikams su patvirtintu GHD, Turnerio sindromu ir kitomis patvirtintomis indikacijomis
• Suaugusiesiems kompensavimas ribotesnis – tik patvirtintu GHD
• Sporto tikslais – draudžiamas ir neteisėtas; kontroliuojamas antidopingo tarnybų